太赫茲輻射的潛在臨床應用
應用物理雜誌125，190901（2019）; https://doi.org/10.1063/1.5080205
太赫茲輻射在醫學診斷和治療中具有巨大潛力，因為其頻率範圍與生物分子運動的特徵能量相對應。
有利地，太赫茲特異性的低能量不會引起生物分子的電離。在本文中，我們回顧了幾種最先進的太赫茲生物醫學技術和結果，並提出了可能在不久的將來應用於現實世界診所的潛在技術。
首先，研究了一些用於增強對濕生物組織的滲透深度的技術。
然後討論了用於接近內部器官的內窺鏡檢查和耳鏡檢查方法。
解釋了利用太赫茲輻射的傳感器的工作原理，並給出了與血液異常，糖尿病和呼吸狀況有關的某些感測示例。
迄今為止，太赫茲輻射在生物醫學應用中的最大潛力是在癌症成像中，因為太赫茲輻射是測量大多數癌症發生的淺表軟組織的理想選擇。
本文呈現的實例包括皮膚癌，口腔癌，胃癌，乳腺癌和腦癌。
在使用太赫茲輻射搜索癌症特異性信號時，已發現甲基化的惡性DNA在約1.65 THz處表現出特徵性共振。
這種共振可能會通過在此特定頻率下使用高功率太赫茲輻射使惡性DNA脫甲基化來幫助治療癌症，並可能成為潛在的癌症生物標記物。
本文呈現的實例包括皮膚癌，口腔癌，胃癌，乳腺癌和腦癌。在使用太赫茲輻射搜索癌症特異性信號時，已發現甲基化的惡性DNA在約1.65 THz處表現出特徵性共振。這種共振可能會通過在此特定頻率下使用高功率太赫茲輻射使惡性DNA脫甲基化來幫助治療癌症，並可能成為潛在的癌症生物標記物。本文呈現的實例包括皮膚癌，口腔癌，胃癌，乳腺癌和腦癌。在使用太赫茲輻射搜索癌症特異性信號時，已發現甲基化的惡性DNA在約1.65 THz處表現出特徵性共振。這種共振可能會通過在此特定頻率下使用高功率太赫茲輻射使惡性DNA脫甲基化來幫助治療癌症，並可能成為潛在的癌症生物標記物。
一，引言
自從Hu和Nuss首次展示出太赫茲（THz）成像後，濕葉隨時間乾燥，1研究人員已經意識到太赫茲輻射在生物和醫學應用中的潛力。由於其在毫伏電壓範圍內的低能量，太赫茲輻射不會使分子離子化，在醫學成像中比X射線具有顯著優勢，X射線會導致生物分子分解。
更重要的是，太赫茲能譜涵蓋了生物分子集體運動的特徵能量，例如振動，旋轉和釋放，以及水基生物醫學樣品中豐富的氫鍵低能。
具體而言，這意味著太赫茲輻射是生物學和醫學研究的出色輻射源，在針對生物分子，細胞和組織變化的測量中顯示出高靈敏度。利用這些特性，太赫茲輻射已被用於研究水2,3和各種生物分子4–6並成像包括腫瘤在內的患病組織。3,7,8 在本文中，作者提供了有關太赫茲輻射的實際應用的觀點，太赫茲輻射不久將被商業化並在臨床上用於診斷和治療疾病。
太赫茲輻射無法到達濕生物組織的深處，因為它會被水分子大大衰減。例如，它只能穿透幾百微米進入人體皮膚。9但是，有幾種技術可以使太赫茲輻射更深地滲透到潮濕的組織中，包括冷凍技術10以及使用膠凝劑的滲透增強技術。
11這些方法將通過具體示例進行討論。
對於內臟器官的成像和傳感，還討論了內窺鏡檢查和耳鏡檢查方法。
太赫茲傳感器與最先進的超材料技術相結合，已用於測量無限量的生物分子，有助於診斷糖尿病或基於血液/呼吸的醫療狀況。總結了這些傳感器及其應用模式。
太赫茲輻射最有前途的醫學應用之一是癌症成像。大多數癌症始於軟組織的表面，這是使用THz輻射進行淺層成像的理想目標。9許多研究人員已經研究了各種癌症的診斷成像，包括皮膚癌，口腔癌，胃癌和腦癌。
在尋找癌症特有的指紋時，Cheon等人。觀察到1.65 THz的共振特徵與各種類型的癌症有關。
12 該共振被認為源自甲基化的DNA，並且可以用作通用的癌症生物標記。
有大量證據表明，惡性DNA的去甲基化有助於恢復基因表達，誘導細胞凋亡並減小腫瘤大小。
使用特定的脫甲基藥物（如地西他濱）可達到這些效果。13使用大功率太赫茲輻射的共振吸收進行去甲基化可能會產生類似的效果，從而增強癌症治療的功效。
簡要討論了惡性DNA的電磁去甲基化作為一種潛在的癌症治療方法。
二。臨床應用技術
A. THz，TDS和CW系統
可以以脈衝或連續波（CW）形式生成和檢測構成用於生物醫學光譜學和成像的太赫茲輻射的電磁波。
太赫茲時域光譜（TDS），基於超快激光器，14,15引入折射率和吸收常數形式的複數光學常數16樣品的分子電勢，分別代表與材料的分子相互作用引起的太赫茲電磁脈衝的時延和幅度減小。隨後的時域脈衝便於飛行時間成像，因為它們是相干測量的。
17–19基於800納米的Ti一般的THz-TDS系統：藍寶石振盪器或1.5 μ米電信光纖激光器供給微瓦級別高達數太赫茲頻率的平均功率。
使用空氣等離子體20產生的高場太赫茲脈衝或傾斜的非線性光學晶體21由再生激光放大器驅動的驅動器可用於研究兆赫茲級平均功率對生物分子，細胞和組織的高電場太赫茲效應。22相比之下，CW THz源和檢測器可以以較低的價格小型化，因為該系統無需超快激光器即可構建。此類光源是通過將光混合技術與光電器件一起開發的，[ 23]高速晶體管，24,25諧振隧道二極管，26量子級聯激光器（QCL），27後向波振盪器，28肖特基二極管，29和迴旋管。30使用輻射熱計檢測來自上述來源的單頻輻射，31熱釋電探測器，32肖特基二極管，33和其他光電探測器。34
無論使用哪種源和探測器，在使用太赫茲輻射進行醫學成像時，圖像採集速度都是最關鍵的挑戰之一。
使用點源和檢測器的成像速度很慢，因為必須逐點掃描樣品。儘管二維Galvano掃描儀和快速檢測器或信號處理技術是35–37為了提高掃描速度，實時成像需要大視野。38未冷卻的輻射熱計陣列和THz QCL的開發可實現實時THz成像，39這是太赫茲醫學成像系統應採取的方向的一個很好的例子。太赫茲醫學應用的另一個問題是滲透深度低，因為液態水對太赫茲輻射的高吸收意味著只有幾百微米的深度才能穿透潮濕的樣本（例如人體組織）。
通過水分子進行篩選的這種物理限制也使得很難到達人體內部器官。
B.冷凍太赫茲成像
由於在1 THz和室溫下水分子的輻射吸收率大於200 cm -1，所以THz輻射無法深入滲透到濕的生物醫學組織中。
例如，太赫茲輻射在人體皮膚中的穿透深度被限制在幾百微米。9,40幾個小組提出了冷凍技術，以增加太赫茲輻射對濕組織的穿透深度，[ 41-44]因為冰的吸收係數比液態水的吸收係數低一個數量級。9因此，當組織的水分子被凍結時，太赫茲輻射可以更深地穿透。如圖1所示，Sim等。觀察到第二個脈衝從冷凍的口腔組織中位於1.3毫米深度的腫瘤反射回來; 沒有凍結就無法達到這個深度。10它們還能夠使用冷凍技術區分組織的惡性和良性區域，而這些區域在新鮮條件下很難區分。
凍結技術可以觀察到細胞的結構狀態和組織中分子的化學信息，因為水分子引起的背景效應被抑制了。
同一組檢測到在新鮮狀態下難以通過冷凍淋巴結來區分的淋巴轉移。42Png及其同事採用了冷凍技術來表徵因阿爾茨海默氏病而改變的腦組織樣本。43最近，Cheon等人。報導說，可以使用冷凍技術來測量固體癌細胞系中甲基化DNA的太赫茲共振，否則很難在水溶液中觀察到。12這將在第二節中更詳細地說明。三。
C.滲透促進劑
冷凍技術在臨床上有一定的局限性，因為冷凍過程有時會引起組織壞死。為了克服這些限制，Oh等。提出了一種滲透增強劑（PEA），以增加THz輻射向新鮮濕紙巾的輸送深度。他們使用甘油作為PEA材料，該材料具有生物相容性，是化妝品和食品中的常見成分。甘油很容易被人體皮膚和組織吸收，而在太赫茲頻率範圍內，其輻射吸收係數遠低於水。
如圖2所示，當將甘油塗在小鼠皮膚上時，太赫茲輻射進一步穿透，並且在皮膚下獲得的太赫茲圖像明顯更清晰，該圖像是由從皮膚背面下方的金屬刀片反射的第二個脈衝重建而成的。11Kim等。研究了通過皮膚屏障傳遞藥物的動力學。
他們考慮了將用作可見光光學清除劑的二甲基亞砜（DMSO）輸送到小鼠皮膚的過程，隨後將結果與通過常規侵入性測量方法（例如Franz細胞擴散測試）獲得的結果進行了比較。他們的研究表明，太赫茲輻射可用於無創評估皮膚內給藥。45,46
D.內窺鏡和耳鏡
可以使用滲透深度增強技術（例如PEA或冷凍法）檢測皮膚或粘膜下的腫瘤。
但是，只能使用THz內窺鏡（例如腹腔鏡，氣管鏡和耳鏡）來接近口腔，消化器官，呼吸器官和中耳等內部器官的病變。
Ji等。基於一對光電導天線，我們製造了一個小型太赫茲內窺鏡，將發生器和檢測器容納在橫截面為4×4 mm 2且長度為6 mm的包裝中。
然後，他們使用這種小型手持式THz-TDS模塊測量了人類口腔組織的複雜THz光學係數。
47該小組還開發了一種THz耳鏡，可以檢測中耳炎，如圖3所示。。中耳炎是一種引起中耳鼓膜後部積液和膿性疾病的疾病。
他們的THz耳鏡可測量由於組織水合作用而引起的鼓膜上水含量的變化，因此可作為診斷中耳炎的醫療設備。
48,49太赫茲波導也可用於太赫茲內窺鏡檢查，Awad等人。使用錐形Sommerfeld導線波導獲得THz近場圖像。
50E.傳感器和微流體
除了用於體內疾病檢測的成像外，太赫茲設備和系統還可以促進體外診斷醫療設備（IVD）的開發，從而能夠從血液，體液或呼吸等樣本中進行早期疾病檢測。太赫茲IVD應該能夠在分子水平上迅速區分出少量樣本，例如核酸，蛋白質或各種代謝產物。
例如，喬治等。報導了一種太赫茲微流體裝置，該裝置從一個10 pmol的小樣本中測量了0.5–2.5 THz頻率範圍內的牛血清白蛋白的吸收光譜。51Serita等。開發了基於非線性光學晶體的THz微流控芯片，該芯片具有多個裂環諧振器（SRR）陣列，並在318 pl水溶液中測量了31.8 fmol的離子濃度52（圖4）。
三， 體外傳感
SRR和納米天線等納米結構可在特定的共振頻率下增強THz響應，從而能夠高度靈敏地檢測生化分子和材料。
Lee等。使用納米天線超材料傳感器選擇性地測量了少量農藥（8 ppm）。
53該小組還通過將超材料傳感器與石墨烯結合使用來提高超材料傳感器的靈敏度，從而使它們能夠按類型檢測單鏈DNA。5
4通過增加靶向生物事件的特異性，諸如納米棒和納米顆粒的納米材料已被用於生物醫學材料的選擇性測量。
哦，等。演示了使用太赫茲輻射進行的分子成像，該成像使用靶標特異性抗體處理的納米探針在分子水平上選擇性地鑑定了腫瘤。
55–58他們使用專門設計用於靶向表皮生長因子受體（EGFR）的金納米棒獲得了A431腫瘤（表皮樣癌）的體內THz圖像，該表皮因癌變而過度表達。55由於許多生物分子的集體振動運動在THz範圍內表現出共振，因此THz輻射不再依賴基於諸如納米探針等標記物的感應，而是以更高的特異性檢測生物化學變化。
不使用標記劑，Cheon等人。直接測量甲基-DNA鍵在1.65 THz頻率下的共振，這是由惡性過程中的化學變化引起的，如圖5所示。。12這項研究強調了利用THz輻射在DNA水平上開發癌症治療方法的可能性。在第二節中將對此進行更詳細的討論。V。
如果以共振頻率操作超材料傳感器，則可以更靈敏地檢測甲基-DNA共振，以進行體外癌症診斷。
這種高度靈敏的太赫茲傳感器的發展將使得能夠構建新穎的IVD，通過測量基因信息，化學成分或血糖水平的變化來診斷癌症，糖尿病和其他疾病。
太赫茲IVD在使用提取的標本（例如體液或呼吸）進行多種疾病的早期檢測中具有強大的潛力。
幾個小組報告了可以有效應用THz技術的特定疾病。太赫茲輻射對水和生物分子的敏感性允許測量體液成分的變化，例如體內的血液，淋巴液和尿液。體液的特性有助於診斷各種疾病，包括糖尿病和血液癌。
Jeong等。測量了血液，血漿和紅細胞（RBC）的THz光學常數。
他們表明，可以使用太赫茲輻射來量化RBC濃度，這對於診斷與RBC數量有關的疾病（例如貧血和登革熱）很有用。59Chen等。觀察到70位糖尿病患者的血糖水平與THz吸收之間存在線性關係，這表明THz血液分析技術可以幫助檢測糖尿病。
在20個血液樣本中，測得的THz吸收與血糖儀值之間的相關性具有低於15％的錯誤率。60Lee等人使用納縫天線。
感覺到糖濃度為幾百微摩爾。61來自呼氣和腸胃氣的氣體
Potential clinical applications of terahertz radiation
aip.scitation.org
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